Dimorphismes sexuels dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate dans l'étude de Rotterdam

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8310 (2023) Citer cet article

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Des différences sexuelles dans le taux sérique de phosphate et de calcium ont été rapportées, mais la nature exacte et les mécanismes de régulation sous-jacents restent flous. Nous avons cherché à comparer les concentrations de calcium et de phosphate entre les sexes et à explorer les covariables potentielles pour élucider les mécanismes sous-jacents des différences entre les sexes dans une étude de cohorte prospective basée sur la population. Les données regroupées des sujets > 45 ans de trois cohortes indépendantes de l'étude de Rotterdam (RS) ont été utilisées : RS-I-3 (n = 3623), RS-II-1 (n = 2394), RS-III-1 (n = 3241), avec des analyses séparées à partir d'un point temporel supplémentaire de la première cohorte RS-I-1 (n = 2688). Comparativement aux hommes, les femmes avaient des concentrations sériques totales de calcium et de phosphate significativement plus élevées, ce qui n'était pas expliqué par l'IMC, la fonction rénale ou le tabagisme. L'ajustement pour l'œstradiol sérique a diminué les différences entre les sexes dans le calcium sérique tandis que l'ajustement pour la testostérone sérique a diminué les différences entre les sexes dans le phosphate sérique. L'ajustement pour la vitamine D et la phosphatase alcaline n'a pas modifié l'association entre le sexe et le calcium ou le phosphate dans RS-I-1. Dans le groupe de sexe combiné, le calcium sérique et le phosphate ont diminué avec l'âge avec une interaction significative pour les différences entre les sexes pour le calcium sérique mais pas pour le phosphate. Dans les analyses stratifiées selon le sexe, l'œstradiol sérique, mais pas la testostérone, était inversement associé au calcium sérique chez les deux sexes. L'estradiol sérique était inversement associé au phosphate sérique chez les deux sexes à un degré similaire, tandis que la testostérone sérique était inversement associée au phosphate sérique chez les deux sexes avec un effet apparemment plus fort chez les hommes que chez les femmes. Les femmes préménopausées avaient un taux de phosphate sérique inférieur à celui des femmes ménopausées. La testostérone sérique était inversement associée au phosphate sérique chez les femmes ménopausées uniquement. En conclusion, les femmes de > 45 ans ont des concentrations sériques de calcium et de phosphate plus élevées que les hommes du même âge, non expliquées par les concentrations de vitamine D ou de phosphatase alcaline. L'œstradiol sérique, mais pas la testostérone, était inversement associé au calcium sérique, tandis que la testostérone sérique était inversement associée au phosphate sérique chez les deux sexes. La testostérone sérique peut expliquer en partie les différences de phosphate sérique entre les sexes, tandis que l'estradiol pourrait expliquer en partie les différences de calcium sérique entre les sexes.

Le calcium et le phosphate sont des électrolytes importants dans la physiologie humaine. Le calcium est l'un des cations les plus abondants dans le corps. Il est crucial pour plusieurs processus métaboliques tels que la transmission neuronale, la coagulation sanguine et la prolifération cellulaire, et pivot pour la minéralisation osseuse. Environ 51 % du calcium total est lié à des protéines telles que l'albumine et la globuline tandis que le reste circule sous forme ionique (calcium sérique libre ou Ca2+)1. Les concentrations sériques de calcium sont étroitement contrôlées par l'interaction des intestins, des reins, des os et des glandes parathyroïdes. L'hormone parathyroïdienne (PTH) et la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D3) sont les principales hormones contrôlant l'homéostasie du calcium en stimulant l'absorption du calcium dans les intestins, la réabsorption du calcium dans les reins et la résorption osseuse.

Le phosphate est un électrolyte important dans le métabolisme énergétique et fait partie des structures d'ADN et d'ARN2,3. De plus, il est incorporé dans la matrice extracellulaire sous forme d'hydroxyapatite lors de la formation osseuse. Les concentrations sériques de calcium et de phosphate s'influencent mutuellement1,2. Le phosphate sérique est principalement contrôlé par l'excrétion urinaire par les actions de la PTH et du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), une hormone dérivée des ostéocytes. De plus, la 1,25(OH)2D3 régule l'absorption du phosphate de l'alimentation dans l'intestin2. Le phosphate est présent dans le sérum principalement sous une forme libre et ultra-filtrable (85-90%), tandis que le reste (10-15%) est lié aux protéines3,4.

Un déséquilibre sérique en calcium et en phosphate a été associé à plusieurs troubles tels que les maladies cardiovasculaires, la MPOC, le syndrome métabolique et l'ostéoporose, ainsi qu'à la mortalité4,5,6,7,8,9. De plus, le produit de phosphate de calcium est associé à la morbidité et à la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale7, bien que la récente directive KDIGO ne suggère aucune valeur supplémentaire de cette construction par rapport aux concentrations sériques individuelles de calcium et de phosphate chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC)10. Certains de ces troubles présentent des incidences marquées selon le sexe : l'incidence des maladies cardiovasculaires s'est avérée plus faible chez les femmes que chez les hommes5,11. De plus, Tohno et al. ont trouvé des différences entre les sexes dans l'accumulation de calcium et de phosphate dans les artères coronaires12. Ainsi, il est possible que les différences entre les sexes dans l'incidence de ces troubles soient liées à l'homéostasie du calcium et du phosphate et que les mécanismes sous-jacents aient des conséquences cliniques.

Il y a eu plusieurs études évaluant les différences entre les sexes dans le calcium sérique et le phosphate. Bien que ces études aient révélé des différences de sexe entre les femmes et les hommes post-ménopausiques, les résultats étaient moins cohérents pour le calcium sérique que pour le phosphate sérique4,13,14,15. Des études évaluant les concentrations sériques totales de calcium ont trouvé des différences entre les femmes pré- et postménopausées, et entre les hommes et les femmes à différents âges, mais ces résultats étaient soit incohérents, soit les différences entre les sexes n'ont pas été systématiquement étudiées dans différents groupes d'âge : Lindgarde et al. et Roof et al. ont rapporté que le calcium total sérique était significativement plus élevé chez les jeunes hommes que chez les femmes, tandis que Håglin et al. ont constaté que les femmes avaient des concentrations sériques de calcium plus élevées que les hommes13,16,17,18,19. Des données plus cohérentes sont disponibles montrant que les femmes ménopausées ont des concentrations sériques de phosphate plus élevées que les hommes du même âge5,18,20,21,22,23. Dans une précédente étude menée sur trois échantillons différents extraits d'un système d'information hospitalier, nous avons constaté qu'au-delà de 45 ans, les femmes ont des concentrations de calcium et de phosphate plus élevées que les hommes24.

Dans cette étude, nous avons comparé les concentrations sériques de calcium et de phosphate entre les hommes et les femmes dans une étude de cohorte basée sur la population de Caucasiens blancs âgés, c'est-à-dire l'étude de Rotterdam, et avons exploré le rôle des facteurs de confusion potentiels, notamment l'âge, la vitamine D et les hormones sexuelles et comment ils influencent les concentrations de calcium et de phosphate chez les deux sexes.

L'étude de Rotterdam (RS) est une vaste étude de cohorte prospective basée sur la population de sujets caucasiens âgés de 45 ans et plus, vivant dans le district d'Ommoord à Rotterdam, aux Pays-Bas. L'étude a été conçue pour étudier l'incidence et les déterminants des maladies chroniques invalidantes chez les personnes âgées. La justification et la conception ont été décrites précédemment25. Elle est désormais composée de quatre cohortes. La première cohorte, nommée RS-I, a débuté en 1989. RS-II, RS-III et RS-IV ont suivi en 2000, 2005 et 2017, respectivement. Les participants ont été suivis lors de plusieurs visites depuis le recrutement, qui sont toutes similaires dans la conception et la collecte de données.

Les concentrations sériques de phosphate et de calcium ont été mesurées lors de la visite initiale de RS-I, nommée RS-I-1 ; lors de la deuxième visite de suivi de RS-I, nommé RS-I-3 ; et dans les visites de base de RS-II et RS-III. Les participants au RS-I et au RS-II sont tous âgés de 55 ans et plus, tandis que le RS-III est composé de participants âgés de 45 ans et plus. La créatinine sérique, la 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) et les concentrations d'œstradiol et de testostérone ont été mesurées dans toutes les cohortes. Toutes les mesures ont été prises à jeun, à l'exception de RS-I-1. Un total de 3623 participants de RS-I-3, 2394 de RS-II et 3241 de RS-III avec des informations complètes sur le calcium sérique à jeun, le phosphate sérique et les covariables ont été inclus dans les analyses principales de cette étude.

Un total de 2688 participants du RS-I-1 disposaient d'informations sur le calcium sérique, le phosphate et les covariables non à jeun. De plus, les concentrations d'albumine sérique, de phosphatase alcaline (ALP) et de 1,25(OH)2D3 ont été mesurées uniquement dans RS-I-1.

Les échantillons de sérum des sujets ont été analysés directement après le prélèvement des échantillons au Département de médecine interne de l'Erasmus MC Rotterdam, aux Pays-Bas.

Le calcium total sérique, le phosphate inorganique, l'albumine et l'ALP ont été mesurés à l'aide de l'analyseur Hitachi 917 (Roche, Mannheim, Allemagne). Les coefficients de variation (CV) inter-essais correspondants étaient < 0,7 % pour le calcium et le phosphate sériques. Le produit phosphate de calcium a été calculé en multipliant les concentrations sériques totales de calcium et de phosphate des sujets et exprimé en mmol2/L2. Depuis que Payne a rapporté en 1973 que l'albumine sérique influence les concentrations de calcium sérique, nous avons calculé les concentrations de calcium sérique corrigées en utilisant la formule : calcium (corrigé) = calcium mesuré + 0,02 (42-albumine mesurée) dans RS-I-126.

Dans RS-I-3, RS-II-1 et RS-III-1, les concentrations sériques de 25(OH)D ont été mesurées à l'aide d'immunodosages par électrochimiluminescence (COBAS, Roche Diagnostics GmbH, Allemagne). Le CV inter-dosage pour le 25(OH)D était < 7,8 %. Pour RS-I-1, les concentrations sériques de 1,25(OH)2D3 et 25(OH)D ont été mesurées à l'aide de dosages radioimmunologiques (RIA) 125I avec des CV inter-dosage de 7 à 11 % et 7,9 % (IDS, Boldon, Royaume-Uni et DiaSorin, Stillwater, MN, États-Unis ; respectivement)27,28.

Les concentrations totales d'œstradiol ont été déterminées à l'aide d'un analyseur modulaire COBAS 8000 (Roche Diagnostics GmbH) avec une limite inférieure de détection de 18,4 pmol/L. Les concentrations totales de testostérone ont été déterminées par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Les CV inter-essais étaient < 4,6 % pour l'estradiol sérique et < 5,7 % pour la testostérone sérique29.

En raison de la quantité limitée de plasma par sujet dans RS-I-1, toutes les concentrations d'hormones n'ont pas pu être déterminées chez tous les sujets.

L'IMC a été calculé comme la masse corporelle divisée par le carré de la taille du corps, mesurée en position debout sans chaussures, et exprimée en kg/m2. Le DFGe (mL/min/1,73 m2) a été estimé à l'aide des équations de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration basées sur les concentrations de créatinine30,31. Dans toutes les cohortes, le statut tabagique a été évalué lors d'entretiens à domicile. Les femmes ont été interrogées pour avoir déjà utilisé un traitement hormonal substitutif (THS). Aucune donnée sur l'utilisation actuelle du THS n'a été documentée. Dans RS-II-1 et RS-III-1, les femmes ont été interrogées sur leur statut ménopausique actuel. Les femmes étaient considérées en périménopause si elles étaient à moins d'un an de leur dernière menstruation.

Les données de RS-I-3, RS-II-1 et RS-III-1 ont été regroupées (et désormais appelées "l'ensemble de données regroupées") afin d'évaluer les différences globales entre les sexes pour le calcium et le phosphate sériques. Le RS-II a été analysé séparément en raison de la condition de non-jeûne et de la disponibilité de covariables supplémentaires. Les différences entre les hommes et les femmes ont été testées avec des tests t indépendants pour les variables continues et des tests du chi carré pour les variables catégorielles. Des modèles de régression linéaire multivariée ont été utilisés pour étudier les différences entre les sexes dans le calcium sérique et le phosphate. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide des scores Z pour les biomarqueurs, calculés en soustrayant la moyenne de la valeur divisée par l'écart type. Les analyses comprenaient des covariables connues pour différer entre les sexes et des covariables qui influencent potentiellement les variables de résultat calcium et phosphate sériques : âge, IMC, tabagisme et DFGe. Les analyses ont également été ajustées pour la cohorte afin de corriger les effets catégoriels inattendus, RS-I-3 recevant des variables fictives codées 0–0–1, RS-II-1 recevant des variables fictives codées 0–1–0 et RS-III-1 étant donné la variable fictive 1–0–0. Les analyses ont été réalisées dans la population totale et stratifiées selon le sexe. Dans la population totale, nous avons inclus les termes d'interaction de l'âge avec le sexe pour explorer si les différences entre les sexes dans le calcium et le phosphate sériques varient en fonction de l'âge. Afin d'évaluer l'influence des hormones sexuelles et du 25(OH)D sur les différences sexuelles dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate, nous avons testé la variation du coefficient bêta des différences sexuelles observées dans un modèle de régression linéaire multivariée dans la population totale. Un changement de > 20 % du coefficient bêta du sexe, après correction pour la variable spécifique, indique que la variable a une influence importante sur les différences sexuelles observées. Parce que les concentrations d'hormones sexuelles sont associées au sexe, nous avons testé la multicolinéarité. Un facteur d'inflation de la variance (VIF) de 10 a été appliqué comme seuil de multicolinéarité32.

Pour évaluer l'âge en relation avec le calcium et le phosphate sériques, les sujets de l'ensemble de données regroupées ont été stratifiés en décennies consécutives et stratifiés par sexe. Les différences de tranche d'âge ont été testées par sexe à l'aide de l'ANCOVA dans un modèle linéaire général et ajustées en fonction de l'IMC, du tabagisme, de l'eGFR et de la cohorte.

Des analyses de corrélation partielle bilatérale stratifiées par sexe dans l'ensemble de données regroupées ont été effectuées pour tester les corrélations entre le sérum 25(OH)D, l'estradiol et la testostérone et le calcium et le phosphate sériques. Afin d'étudier l'influence des hormones sexuelles et du 25(OH)D sur le calcium et le phosphate sériques chez les hommes et les femmes séparément, nous avons effectué des analyses de régression multivariées stratifiées selon le sexe en ajustant l'œstradiol, la testostérone et le 25(OH)D sériques. Les analyses chez les femmes ont en outre été ajustées en fonction du traitement hormonal substitutif (THS) antérieur et du statut ménopausique. De plus, des analyses ont été réalisées séparément chez les femmes pré- et postménopausées. Enfin, nous avons comparé les coefficients bêta pour l'âge et le calcium ou le phosphate sérique avec et sans addition d'œstradiol sérique, de testostérone et de 25(OH)D. Tous les résultats sont exprimés par augmentation de 1-SD d'œstradiol sérique, de testostérone ou de 25(OH)D, sauf indication contraire.

Toutes les analyses ont également été effectuées dans RS-I-1 et ont été en outre ajustées pour le sérum 25(OH)D, 1,25(OH)2D3 et ALP. Les données sur les hormones sexuelles ainsi que sur le 25(OH)D et le 1,25(OH)2D3 n'étaient disponibles que dans un sous-ensemble de RS-I-1 (tableau supplémentaire 8). Parce qu'une grande proportion de calcium sérique est liée à l'albumine, les différences entre les sexes dans les concentrations d'albumine sérique ont été analysées et les concentrations de calcium sérique ont été corrigées pour l'albumine sérique dans RS-I-1. De plus, les analyses ont été répétées dans le sous-ensemble de RS-I-1 avec des concentrations d'albumine dans une fourchette étroite (38 à 42 g/L).

Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide de SPSS (version 23). En raison de la nature exploratoire de l'étude, la signification statistique des tests bilatéraux a été définie comme P < 0,05.

L'étude de Rotterdam a été approuvée par le comité d'éthique médicale de l'Erasmus MC (numéro d'enregistrement MEC 02.1015) et par le ministère néerlandais de la Santé, du Bien-être et des Sports (Population Screening Act WBO, numéro de licence 1071272-159521-PG). L'étude de Rotterdam a été enregistrée dans le registre national des essais des Pays-Bas (NTR ; www.trialregister.nl) et dans la plate-forme d'enregistrement internationale des essais cliniques de l'OMS (ICTRP ; https://apps.who.int/trialsearch/) sous le numéro de catalogue partagé NTR6831. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude et pour que leurs informations soient obtenues auprès des médecins traitants. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur.

Les caractéristiques générales de l'ensemble de données regroupées sont décrites dans le tableau 1. Les caractéristiques générales des cohortes individuelles sont décrites dans les tableaux supplémentaires 1 à 3. Les femmes présentaient des concentrations sériques de calcium et de phosphate plus élevées que les hommes (calcémie moyenne (ET) : 2,42 (0,10) mmol/L chez l'homme, 2,44 (0,10) mmol/L chez la femme, P < 0,001 ; phosphate sérique moyen (ET) : 1,02 (0,15) mmol/L chez l'homme, 1,17 (0,15) mmol/L chez la femme, P < 0,001). Par conséquent, le produit de phosphate de calcium était plus élevé chez les femmes que chez les hommes. Les concentrations sériques de 25(OH)D, d'œstradiol et de testostérone étaient significativement plus faibles chez les femmes que chez les hommes. La majorité des femmes étaient ménopausées.

Dans les analyses de régression linéaire multivariée dans la population totale, nous avons trouvé une association significative du sexe sur le calcium sérique et le phosphate (calcium sérique : β 0,274, IC à 95 % 0,234 à 0,314 ; P < 0,001 ; phosphate sérique : β 0,917, IC à 95 % 0,881 à 0,953 ; P < 0,001). De plus, l'âge était inversement associé aux concentrations sériques de calcium et de phosphate (calcium sérique : β - 0,120, IC à 95 % - 0,152 à - 0,088 ; P < 0,001 ; phosphate sérique : β - 0,038, IC à 95 % - 0,067 à - 0,009 ; P < 0,001) (Tableau 2). L'analyse d'interaction de l'âge et du sexe a montré une interaction pour l'âge et le sexe sur les concentrations sériques de calcium avec un coefficient bêta standardisé de 0,43 (P < 0,001) pour le terme d'interaction âge*sexe. Pour les analyses avec le phosphate sérique modélisé comme résultat, le terme d'interaction âge*sexe n'était pas significatif (P = 0,3). Ensuite, nous avons analysé l'influence des concentrations sériques de testostérone, d'estradiol et de 25(OH)D sur les différences entre les sexes dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate dans la population totale (tableau 3). Les statistiques de multicolinéarité ont montré un VIF de 1,068 pour l'estradiol sérique et de 5,077 pour la testostérone sérique. L'œstradiol sérique a diminué la taille de l'effet pour l'association entre le sexe et le calcium sérique de 20,4 % (β 0,218, IC à 95 % 0,177 à 0,259 ; P < 0,001), tandis que la testostérone sérique a augmenté la taille de l'effet de 32,8 %. La taille de l'effet pour l'association entre le sexe et le phosphate sérique n'a pas changé après ajustement pour l'estradiol sérique. L'ajustement pour la testostérone sérique a diminué l'ampleur de l'effet de l'association entre le sexe et le phosphate sérique de 37,6 %, mais il est resté significatif (β 0,559, IC à 95 % 0,478 à 0,640 ; P < 0,001). La 25(OH)D sérique n'a pas modifié la taille de l'effet pour les associations entre le sexe et le calcium sérique ou le sexe et le phosphate sérique.

Après stratification des sujets selon l'âge en décennies, le calcium et le phosphate sériques ont montré une relation avec l'âge chez les hommes et les femmes, les concentrations de calcium et de phosphate étant plus faibles au cours de chaque décennie consécutive (tableau supplémentaire 4).

Dans les analyses de corrélation stratifiées selon le sexe, une corrélation négative a été trouvée entre l'estradiol sérique et le calcium sérique chez les deux sexes (hommes : ρ - 0,110, P <0,001 ; femmes : ρ - 0,121, P < 0,001), mais pas entre la testostérone et le calcium sérique. Les concentrations sériques de 25(OH)D étaient positivement corrélées avec le calcium sérique chez les deux sexes (hommes : ρ 0,040, P = 0,01 ; femmes : ρ 0,070, P < 0,001). L'estradiol sérique et la testostérone étaient tous deux corrélés négativement avec le phosphate sérique chez les deux sexes (pour l'estradiol sérique : hommes : ρ - 0,122, P < 0,001 ; femmes : ρ - 0,142, P < 0,001 ; pour la testostérone sérique : hommes : ρ - 0,118, P < 0,001 ; femmes : ρ - 0,046, P < 0,001) (Tableau 4). Les concentrations sériques de 25(OH)D étaient négativement corrélées avec le phosphate sérique chez les hommes uniquement. Dans l'analyse de corrélation stratifiée selon le statut ménopausique, l'estradiol sérique était corrélé négativement avec le calcium sérique et le phosphate sérique chez les femmes pré- et post-ménopausées. La testostérone sérique n'était pas corrélée avec le calcium sérique chez les femmes pré et postménopausées, mais elle était négativement corrélée avec le phosphate sérique chez les femmes postménopausées (ρ - 0,049, P < 0,001). Les concentrations sériques de 25(OH)D étaient positivement corrélées avec le calcium sérique mais pas avec le phosphate sérique chez les femmes préménopausées et postménopausées.

Les analyses de régression linéaire multivariée stratifiées selon le sexe ont révélé une association inverse de l'âge sur le calcium sérique chez les deux sexes, tandis que l'âge était inversement associé au phosphate sérique chez les femmes uniquement (tableau 5). L'ajout de testostérone sérique au modèle a révélé que la testostérone sérique n'était pas associée au calcium sérique chez les deux sexes, mais qu'elle était inversement associée au phosphate sérique chez les deux sexes (hommes : β - 0,123, IC à 95 % - 0,155 à - 0,091 ; P < 0,001 ; femmes : β - 0,047, IC à 95 % - 0,073 à - 0,021 ; P < 0,0 01). L'œstradiol sérique était inversement associé au calcium sérique et au phosphate sérique chez les deux sexes. La 25(OH)D sérique était positivement associée au calcium sérique chez les deux sexes et négativement associée au phosphate sérique chez les hommes seulement. La testostérone sérique, l'estradiol et le 25(OH)D n'ont pas influencé la taille de l'effet pour l'âge sur le calcium sérique chez les hommes. (Tableau complémentaire 5).

Les analyses chez les femmes ont été stratifiées en fonction du statut ménopausique (tableau 6, tableau supplémentaire 6). Les femmes ménopausées avaient des concentrations sériques de phosphate et de testostérone plus élevées et des niveaux de produit phosphate de calcium plus élevés que les femmes préménopausées. Le taux sérique de 25(OH)D et d'œstradiol était plus faible chez les femmes ménopausées. L'âge était positivement associé au calcium sérique chez les femmes préménopausées et inversement associé au calcium sérique et au phosphate sérique chez les femmes ménopausées. La testostérone sérique n'était pas significativement associée au calcium sérique ni au phosphate sérique chez les femmes préménopausées, mais il y avait une association inverse significative entre la testostérone sérique et le phosphate chez les femmes ménopausées (β - 0,048, IC à 95 % - 0,075 à - 0,020 ; P < 0,001). L'estradiol était inversement associé au calcium et au phosphate sériques chez les femmes ménopausées, mais chez les femmes préménopausées uniquement au phosphate sérique et non au calcium sérique. La 25(OH)D sérique était positivement associée au calcium sérique chez les femmes préménopausées et postménopausées, mais pas au phosphate sérique.

Les caractéristiques de base du RS-I-1 sont décrites dans le tableau supplémentaire 7. Les concentrations sériques de calcium et de phosphate non à jeun étaient plus élevées chez les femmes que chez les hommes (calcium sérique moyen (ET) : 2,36 (0,14) mmol/L chez l'homme, 2,37 (0,13) mmol/L chez la femme, P = 0,002 ; phosphate sérique moyen (ET) : 1,09 (0,19) mmol/L chez l'homme, 1,23 (0 .17) mmol/L chez les femmes, 0 < 0,001). Les concentrations de 1,25(OH)2D3 n'étaient pas significativement différentes entre les sexes. Les concentrations d'ALP étaient plus élevées chez les femmes que chez les hommes (P < 0,001). Les concentrations sériques de 25(OH)D, de testostérone et d'estradiol étaient plus faibles chez les femmes que chez les hommes. L'analyse de régression linéaire multivariée a montré une association positive significative du sexe sur le calcium sérique et le phosphate sérique. L'âge était négativement associé au phosphate sérique. L'association entre l'âge et le calcium sérique n'a pas atteint la signification (tableau supplémentaire 8). L'ampleur de l'effet de l'association entre le sexe et le calcium et le phosphate sériques n'a pas changé après ajustement pour le sérum 25(OH)D, le sérum 1,25(OH)2D3, le sérum 25(OH)D et 1,25(OH)2D3 ou l'ALP (tableau supplémentaire 9).

Enfin, nous avons évalué les différences entre les sexes dans les concentrations d'albumine sérique. Les concentrations d'albumine sérique n'étaient pas significativement différentes entre les hommes et les femmes. Après correction du calcium sérique pour les concentrations d'albumine sérique selon la formule susmentionnée, les différences entre les sexes dans les concentrations de calcium sérique sont restées, les femmes ayant des concentrations de calcium sérique corrigées plus élevées que les hommes (données non présentées).

Pour exclure un impact des concentrations d'albumine élevées ou faibles sur les concentrations de calcium, nous avons effectué des analyses de sensibilité, en limitant nos données aux seuls sujets dont les concentrations d'albumine se situent dans une fourchette étroite (38 à 42 g/L). Dans ce sous-ensemble, représentant 42 % de l'ensemble de données RS-I-1 total, nous avons trouvé des résultats similaires à ceux des données globales (calcémie moyenne (ET) : 2,34 (0,13) mmol/L chez les hommes, 2,36 (0,13) mmol/L chez les femmes, P = 0,04).

Dans cette étude, le dimorphisme sexuel des concentrations sériques de calcium et de phosphate et le rôle des facteurs de confusion potentiels ont été étudiés. Dans une analyse groupée de sujets âgés de 45 ans et plus dans trois cohortes de l'étude de Rotterdam, nous avons montré que le calcium sérique, le phosphate et le produit calcium-phosphate étaient significativement plus élevés chez les femmes que chez les hommes. Les concentrations sériques de calcium, d'une manière dépendante du sexe, et les concentrations sériques de phosphate, d'une manière indépendante du sexe, ont diminué avec l'âge. Il existe quelques études plus anciennes et principalement de petite taille qui ont trouvé des concentrations sériques de calcium plus élevées chez les femmes âgées par rapport aux hommes, mais pas toujours de manière constante16,18,19, tandis que plusieurs études ont montré que les femmes ménopausées ont des concentrations sériques de phosphate plus élevées que les hommes du même âge5,18,20,21,22,23,33. Récemment, nous avons montré que le calcium et le phosphate sériques sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes dans trois échantillons extraits d'un système d'information hospitalier24. Les résultats de l'étude actuelle ont maintenant confirmé le dimorphisme sexuel à la fois dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate au niveau de la population.

Les actions des hormones sexuelles sont une cause potentielle des différences sexuelles observées dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate. Nous avons constaté que l'œstradiol sérique diminuait les différences entre les sexes dans le calcium sérique tandis que la testostérone sérique augmentait les différences entre les sexes dans le calcium sérique. Dans les analyses stratifiées selon le sexe, nous avons constaté que l'œstradiol sérique, mais pas la testostérone, était inversement associé au calcium sérique chez les deux sexes. Les différences entre les sexes dans les concentrations sériques de phosphate n'ont pas été modifiées par les concentrations sériques d'estradiol, mais ont diminué après ajustement pour les concentrations sériques de testostérone. Des analyses stratifiées selon le sexe ont montré que l'estradiol sérique était inversement associé au phosphate sérique à un degré similaire chez les deux sexes, tandis que l'association entre la testostérone sérique et le phosphate sérique apparaissait plus forte chez les hommes que chez les femmes. Nos résultats sont conformes à une étude portant sur 59 hommes âgés présentant une production endogène supprimée d'estradiol et de testostérone par l'administration d'un agoniste de la GnRH à action prolongée. Cette étude a montré que l'épuisement des œstrogènes mais pas de la testostérone chez ces hommes entraînait une augmentation des concentrations sériques de calcium et une augmentation des marqueurs de résorption osseuse, tandis que la suppression de l'œstradiol et de la testostérone augmentait indépendamment les concentrations sériques de phosphate34. Ainsi, l'estradiol et la testostérone peuvent jouer un rôle dans la régulation du calcium et du phosphate sériques, mais dans quelle mesure et s'il existe des différences entre les sexes dans les voies de régulation reste incertain.

L'homéostasie calcique est majoritairement régulée au niveau des glandes parathyroïdes, des reins, des intestins et des os. Des études humaines et animales ont montré que l'œstradiol réduit l'excrétion rénale du calcium et augmente l'absorption intestinale du calcium, ce qui suggère des différences entre les sexes dans la gestion rénale et intestinale du calcium35,36. Cependant, cela n'est pas conforme à nos conclusions sur les concentrations plus élevées de calcium sérique chez les femmes ménopausées lorsque les concentrations d'œstradiol chutent, ce qui suggère un mécanisme de régulation supplémentaire. Nordin et al. ont postulé que le dimorphisme sexuel dans la manipulation du calcium pourrait être dû à une modification de la PTH et à une sensibilité accrue à l'action de la PTH sur les os après la ménopause15,37. Malheureusement, les concentrations sériques de PTH n'étaient pas disponibles dans notre cohorte. Fait intéressant, nous avons observé que la 25(OH)D sérique était plus faible chez les femmes que chez les hommes, tandis que la 1,25(OH)2D3 n'était pas significativement différente entre les sexes. Cela peut indiquer qu'il y a une conversion accrue de 25(OH)D en 1,25(OH)2D3 chez les femmes par rapport aux hommes, ce qui pourrait être médié par la PTH. Des concentrations plus élevées de PTH chez les femmes pourraient également expliquer les concentrations plus élevées de calcium sérique. Cependant, les ajustements pour la 25(OH)D et la 1,25(OH)2D3 n'ont pas influencé les différences entre les sexes dans le calcium et le phosphate sériques.

Nos données suggèrent que les différences dans les hormones sexuelles, en particulier la testostérone sérique, peuvent expliquer en partie les différences sexuelles dans le phosphate sérique au-dessus de 45 ans. Nous ne pouvons pas conclure avec certitude que la testostérone sérique, mais pas l'estradiol sérique, est importante dans les différences sexuelles liées à l'âge de la régulation du phosphate puisque la testostérone peut être convertie en estradiol par l'activité de l'enzyme aromatase cytochrome P-45038, et donc l'action au niveau tissulaire pourrait également être pilotée par l'estradiol. Dans les analyses stratifiées selon le sexe, nous avons constaté que l'œstradiol et la testostérone sériques sont associés au phosphate sérique chez les deux sexes. Ceci est conforme à une étude chez des hommes âgés vivant dans la communauté, où des concentrations sériques plus élevées d'estradiol et de testostérone étaient indépendamment associées à des concentrations sériques de phosphate plus faibles, également après ajustement pour les concentrations de FGF23, l'une des principales hormones de régulation du phosphate39,40. Meng et al. ont également trouvé une association inverse entre les hormones sexuelles et le phosphate et ne pouvaient pas l'attribuer à une augmentation du renouvellement osseux puisque les ajustements pour la densité minérale osseuse et l'ALP n'influençaient pas l'association39. L'estradiol est capable d'induire une phosphaturie dans une voie indépendante de la PTH et peut être un puissant stimulus pour la sécrétion de FGF2341. Par conséquent, la baisse de l'estradiol associée à la ménopause pourrait entraîner une réduction de l'excrétion de phosphate par les reins, ce qui peut expliquer les concentrations sériques de phosphate plus élevées après la ménopause, comme le montre notre étude ainsi que documenté par d'autres5,18,20,21,22,23. La plupart des études évaluant directement l'influence des stéroïdes sexuels sur les concentrations sériques de phosphate se sont concentrées sur l'œstradiol sérique malgré le nombre croissant de preuves suggérant une relation entre le phosphate sérique et la testostérone40,42. Comme Meng et al. mentionné, il n'y a pas eu beaucoup d'études sur l'influence de la testostérone sur la manipulation du phosphate42. Chercher à savoir si la testostérone a des effets directs potentiels sur la manipulation du phosphate dans les reins et les intestins et sur ses hormones régulatrices PTH, FGF23 et klotho conduira à une meilleure compréhension de la façon dont la testostérone influence l'axe os-rein.

Étant donné que le calcium et le phosphate sont principalement stockés dans les os, nous avons évalué les différences entre les sexes dans les concentrations de calcium et de phosphate en relation avec le renouvellement osseux tel que reflété par l'ALP sérique. Cependant, l'ajustement des concentrations d'ALP, qui étaient plus élevées chez les femmes que chez les hommes, comme cela est connu dans l'état post-ménopausique en raison d'une carence en œstrogènes43, n'a pas influencé nos résultats. Bien qu'il n'y ait pas eu de disponibilité d'ALP spécifique aux os ou d'autres marqueurs du renouvellement osseux, cette observation suggère qu'un renouvellement osseux plus élevé chez les femmes ménopausées par rapport aux hommes n'explique pas entièrement les augmentations observées des concentrations sériques de calcium et de phosphate.

Les concentrations sériques de calcium et de phosphate sont associées aux maladies cardiométaboliques et à la mortalité, et la compréhension des mécanismes sous-jacents est une priorité essentielle. Lorenzo et al. ont constaté que le calcium sérique et le produit de phosphate de calcium, mais pas le phosphate, étaient associés à l'incidence du diabète de type 2 chez les deux sexes44. De plus, Larsson et al. ont montré qu'une prédisposition génétique à des concentrations sériques de calcium plus élevées était associée à une augmentation des infarctus du myocarde et des maladies coronariennes45. Dhingra et al. ont montré que les concentrations sériques de phosphate, mais pas les concentrations sériques de calcium, sont associées au critère d'évaluation composite des événements de maladie cardiovasculaire (MCV) mortels et non mortels chez les sujets atteints d'insuffisance rénale non chronique (IRC)22 et une méta-analyse récente de Bai et al. chez 120 269 sujets ont montré que le phosphate sérique était associé à la mortalité toutes causes confondues chez les hommes mais pas chez les femmes46. Enfin, dans une large étude prospective, Foley et al. ont constaté que des concentrations plus élevées de phosphate sérique chez les jeunes adultes sont associées à des scores plus élevés de concentrations de calcium dans les artères coronaires47. Les concentrations sériques plus élevées de calcium et de phosphate avec le produit de phosphate de calcium plus élevé que nous avons trouvé chez les femmes ménopausées par rapport aux hommes du même âge peuvent donc être cliniquement pertinentes. On peut même supposer que des concentrations plus élevées de calcium et de phosphate sériques après la ménopause pourraient, en partie, être à l'origine de l'augmentation des maladies cardiovasculaires observée chez les femmes après la ménopause48,49.

La force de cette étude est la disponibilité de données sur un grand nombre d'hommes et de femmes dans l'étude de Rotterdam. Le grand nombre de covariables, y compris les concentrations sériques d'estradiol, de testostérone, de vitamine D, d'ALP et l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif, nous a permis d'étudier l'influence de ces variables sur l'homéostasie du calcium et du phosphate. Malgré les différences sexuelles relativement faibles dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate, nos résultats peuvent améliorer notre compréhension des voies sous-jacentes de ces différences sexuelles. De plus, nos résultats peuvent être pertinents à la lumière du nombre croissant d'études montrant que les concentrations sériques de calcium et de phosphate dans la population générale sont liées à de multiples maladies et à la mortalité5,6,12,13. La correction de l'albumine de diverses manières dans RS-I-1 n'a pas influencé nos conclusions sur les différences fondées sur le sexe dans les concentrations sériques totales de calcium.

Cette étude a plusieurs limites. Nous n'avions pas de disponibilité des concentrations sériques de PTH et de FGF23 et de l'excrétion urinaire de calcium et de phosphate. Nous n'avons pas étudié les niveaux de calcium ionisé, qui est la fraction biologiquement active du calcium et la fraction régulée par la PTH50. De plus, nous n'avons eu aucune mesure de la globuline liant les hormones sexuelles, nous limitant aux analyses avec les concentrations sériques totales de testostérone et d'estradiol et non avec les concentrations d'hormones sexuelles libres. De plus, le fait que le phosphate sérique dans RS-I-1 dans notre étude ait été déterminé dans un état non à jeun peut avoir influencé certaines de nos découvertes51. Il n'y avait pas de données sur l'apport alimentaire en calcium et en phosphate qui auraient également pu influencer nos résultats. De plus, les données sur la durée d'utilisation du THS et l'utilisation actuelle du THS n'étaient pas documentées, ce qui aurait pu masquer un effet possible du THS sur les concentrations sériques de calcium et de phosphate. Enfin, les résultats ne sont pas généralisables aux populations non caucasiennes et malgré l'ajustement pour plusieurs covariables, nous ne pouvons pas exclure la possibilité d'une confusion résiduelle.

Pour conclure, cette étude démontre un dimorphisme sexuel dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate chez les femmes ménopausées ayant des concentrations significativement plus élevées par rapport aux hommes du même âge. Les concentrations sériques de calcium et de phosphate diminuent avec l'âge chez les deux sexes. L'estradiol et la testostérone sériques sont inversement associés au phosphate sérique chez les deux sexes, mais les différences entre les sexes semblent s'expliquer en partie par la testostérone sérique et non par l'estradiol. L'œstradiol sérique et non la testostérone sérique est associé à la calcémie chez les deux sexes et peut jouer un rôle dans les différences sexuelles observées dans la calcémie. La vitamine D est associée à la calcémie mais ne semble pas expliquer les différences sexuelles observées. Sur la base des relations entre les concentrations sériques de calcium et de phosphate et la morbidité, en particulier les maladies cardiométaboliques et la mortalité, les études permettant de mieux comprendre les mécanismes à l'origine de ces différences entre les sexes peuvent être d'une grande pertinence pour la santé publique et la médecine sexospécifique.

Les données peuvent être obtenues sur demande. Les demandes doivent être adressées à l'équipe de gestion de l'étude de Rotterdam ([email protected]), qui dispose d'un protocole d'approbation des demandes de données. En raison des restrictions fondées sur les règles de confidentialité et le consentement éclairé des participants, les données ne peuvent pas être mises librement à disposition dans un référentiel public.

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L'étude de Rotterdam est financée par le Centre médical Erasmus et l'Université Erasmus de Rotterdam, Organisation néerlandaise pour la recherche et le développement en santé (ZonMw), l'Institut de recherche sur les maladies des personnes âgées (RIDE), le ministère de l'Éducation, de la Culture et des Sciences, le ministère de la Santé, du Bien-être et des Sports, la Commission européenne (DG XII) et la municipalité de Rotterdam. Les auteurs remercient les participants à l'étude, le personnel de l'étude de Rotterdam et les médecins généralistes et pharmaciens participants.

Le professeur JPTM van Leeuwen est soutenu par un institut de recherche (NWO) sur les maladies des personnes âgées (subvention 948-00-001). A. Bosman est soutenu par une subvention de Health ~ Holland (PhosphoNorm; LSHM18029).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Ariadne Bosman et W. Nadia H. Koek.

Département de médecine interne, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, PO Box 2040, 3000 CA, Rotterdam, Pays-Bas

Ariadne Bosman, W. Nadia H. Koek, Natalia Campos-Obando, Bram CJ van der Eerden, André G. Uitterlinden, Johannes PTM van Leeuwen & MC Zillikens

Département d'épidémiologie, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Pays-Bas

MA Ikram & André G. Uitterlinden

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Conceptualisation, WK, NC, BE, AI, AU, HL, CZ ; Analyse formelle, WK, NC et AB ; Méthodologie, AB, WK, NC, BE, AI, AU, JL et CZ ; Ressources, IA, AG et CZ ; Rédaction—ébauche originale, AB, WK, NC, BE, AI, AU, JL et CZ ; Rédaction—révision et édition, AB et CZ

Correspondance avec MC Zillikens.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Bosman, A., Koek, WNH, Campos-Obando, N. et al. Dimorphismes sexuels dans les concentrations sériques de calcium et de phosphate dans l'étude de Rotterdam. Sci Rep 13, 8310 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34800-w

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Reçu : 26 août 2022

Accepté : 08 mai 2023

Publié: 23 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34800-w

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